谁知道恶性胸膜间皮瘤的治疗？

谁知道恶性胸膜间皮瘤的治疗？

癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗，对身体都有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈！旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法，被认为是“治愈”癌症的新希望！

从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，在癌症治疗领域可谓是战功赫赫。经过长期随访跟踪，Nivolumab（纳武单抗）将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高至16%；Keytruda（派姆单抗）将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高至34%。其中抗癌成功的当属美国前总统卡特，不仅罹患恶性黑色素瘤，还发生了肝转移、脑转移，这样的晚期患者愣是短短用了4个月的PD-1药物Keytruda，体内的病灶已经完全消失，其疗效不禁让人惊艳！

虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但是不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，这意味着70%~80%的患者对PD-1治疗无效。作为肿瘤治疗领域最大的突破，这个有效率显然不能满足于当下癌症患者的需求！

所以，如何提高PD-1抗体的有效率，成为全世界临床医生和科学家冥思苦想的难题！联合治疗这种1+1＞2的想法是个不错的选择，抗癌就像打群架，一个人干不过就多找几个帮手。临床上也经常有PD-1联合化疗、靶向或放疗的临床研究，今天小编要说的主角是PD-1联合CAR-T细胞疗法，两者都属于免疫疗法范畴，那么会最大限度地召集人体的免疫军团来对抗癌细胞！

2021年11月，来自美国的医学研究者们发布了一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的I期结果在知名《Cancer Discovery》杂志上，主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。

间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。由于其与肿瘤的迁移密切相关，因此可作为一个很好的肿瘤治疗相关靶点。

间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)

在此项临试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。

27例患者中，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理，其中有18例患者接受CAR-T联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T治疗。值得一提的是，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗。

需要指出的是，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。

入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。

在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳！

23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%。

更惊人的发现是，靶向间皮素的CAR-T疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解。在治疗后第4~6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中，有8名患者能够维持疾病状态超过6个月。

目前，该研究团队正在开展针对上述疗法的临床II期试验。在II期试验中，研究人员使用了最大试验剂量6×107/kg作为CAR-T给药剂量，并规定CAR-T给药四周后开始帕博利珠单抗联合治疗，让我们拭目以待更好的临床数据公布！

靶向MSLN（间皮素）的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，间皮瘤患者及其他实体瘤患者可通过无癌家园医学部提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估是否可以采用此疗法。

患者A：一名 76岁的上皮样恶性胸膜间皮瘤患者仅使用 CAR-T细胞疗法就使靶病变减少28%（如图），随后在PET扫描和CT扫描上出现完全代谢反应，帕博利珠单抗治疗后靶病变减少78%（如图），这种反应持续了26个月。患者的血清SMRP（间皮素相关蛋白）水平保持在基线水平，患者功能保持良好。

患者B：一名双相恶性胸膜间皮瘤的72岁患者，观察到PET扫描和CT扫描的部分缓解相似的完全代谢反应（mRECIST；目标病变减少 40%），如图所示。这种反应在没有其他治疗的情况下持续了16个月，患者功能正常，体重增加并保持不变，血清SMRP水平也保持在基线水平。

患者C：一名患有晚期 4 期疾病的上皮样 MPM 患者在胸腔内注射 CAR-T细胞联合疗法后 71 天接受了胸腔和脊柱姑息性放射治疗以治疗疾病进展。患者进一步的临床过程显示，100 天后，与外周血中重新检测到CAR-T细胞相关的胸部肿瘤减少。

患者D：一名患有上皮样MPM的 70 岁患者，疾病复发并伴有广泛转移（先前的 4 条治疗线）接受了CAR-T细胞联合pembrolizumab治，mRECIST发现靶病灶减少。

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

相关文章：国产实体瘤CAR-T疗法迎来新进展！剑指胃癌，CT041过关斩将进入确认性Ⅱ期临床试验！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗AB011，用于治疗晚期胃腺癌及实体瘤患者，目前也正在进行临床试验招募中。

目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！

当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。

2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上刊登的一项临床研究中，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。

2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。

截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

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2022年5月17日，上海斯丹赛生物公司宣布，其将出席2022年5月15日-5月19日在华盛顿举行的美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第25届年会并做口头报告。

会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌（R/R mCRC）的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺！

据无癌家园小编获悉，在本次ASGCT会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

目前，斯丹赛的CAR-T细胞疗法进行临床招募中，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

05 肺癌、胆道系统肿瘤、前列腺癌等

关于以下癌种的CAR-T疗法请戳完整全文

肺癌：国人屡向非小细胞肺癌进军，CAR-T联手PD-1/L1，有效抑制肿瘤生长

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前列腺癌：热点！CAR-T之父公布首个实体瘤临床试验结果！历时5年，CAR-T有望挺进一线治疗！

CAR-T疗法攻克实体瘤再传捷报！瞄准前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌，火力全开！

阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！